Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина

Таблица 1.Схема дозирования нитратов для лечения стенокардии

Источник: www.rmj.ru

Механизм действия нитратов

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) — мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства — молсидимин (корватон, сиднофарм) — относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

• Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
• Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
• Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
• Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
• Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
• Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

Препараты нитроглицерина используют в медицине уже более 100 лет, однако интерес к этой группе лекарственных средств не ослабевает. Регулярно открываются новые благоприятные эффекты нитроглицерина, расширяющие возможности его клинического применения. Начиная с 1879 г., когда его впервые использовали для купирования приступа стенокардии, нитроглицерин остается одним из основных средств для терапии ИБС. В 1970 г. нитроглицерин впервые использовали для лечения сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда. В 1978 г. было показано, что стимуляция гуанилатциклазы, приводящая к накоплению в клетках гладких мышц сосудистой стенки циклического гуаназин-3`,5`-монофосфата, вызывающего вазодилатацию, осуществляется после метаболизма нитроглицерина в оксид азота (NO). В 1998 г. группе ученых (R. F. Furchgott, L. J. Ignarro и F. Murad) присуждается Нобелевская премия за выяснение физиологической роли NO (эндотелий-зависимого фактора релаксации), включая его регулирующее влияние на тонус сосудов. Дефицит NO наблюдается при ИБС, артериальной гипертонии и сердечной недостаточности и, по-видимому, имеет большое значение в их патогенезе. Таким образом, новые данные позволяют рассматривать нитроглицерин при этих заболеваниях в качестве препарата заместительной терапии.

К достоинствам нитроглицерина относится и многообразие лекарственных форм, позволяющее осуществлять их рациональный выбор при различных заболеваниях и для разных категорий больных. Важное место в лечении неотложных состояний в кардиологии принадлежит лекарственной форме для внутривенных инфузий.

Инфузионный препарат нитроглицерина, стабилизированный этиловым спиртом и пропиленгликолем, появился на международном фармацевтическом рынке в начале 80-х гг. Основными показаниями к его применению являются:

• нестабильная стенокардия, рефрактерная к лечению стандартными антиангинальными средствами;
• инфаркт миокарда;
• острая левожелудочковая недостаточность;
• управляемая гипотония во время хирургических вмешательств;
• контролирование АД при периоперационной гипертензии, возникающей во время интубации, анестезии, при разрезе кожи, при проведении экстракорпорального кровообращения и сразу же после хирургического вмешательства.

Эффективность внутривенного нитроглицерина при нестабильной стенокардии изучалась в ходе небольших исследований [1-3]. Их результаты показывают, что под влиянием препарата у подавляющего большинства пациентов наблюдается снижение частоты эпизодов возникновения болей в покое и их интенсивности. В одном из исследований у 63% больных, получавших инфузии нитроглицерина, зарегистрировано полное исчезновение болей [1]. Применение внутривенного нитроглицерина рекомендовано у пациентов без противопоказаний (например, гипотензия или прием силденафила менее чем за 24 ч до начала терапии), у которых оказались неэффективны три сублингвальные таблетки препарата по 0,4 мг [4].

Показано, что эффективность нитроглицерина при нестабильной стенокардии увеличивается при одновременном применении N-ацетилцистеина, однако при этом повышается и частота побочных эффектов [5].

При нестабильной стенокардии, обусловленной рестенозом коронарных артерий, у пациентов, перенесших ангиопластику, внутривенный нитроглицерин превосходил по эффективности внутривенный гепарин [6]. В данном исследовании 200 пациентов, госпитализированных по поводу нестабильной стенокардии в течение шести месяцев после ангиопластики (без стентирования), были рандомизированы на четыре группы. Первая группа получала внутривенный гепарин, вторая — внутривенный нитроглицерин, третья — оба препарата, четвертая — плацебо. Первичная конечная точка — рецидив стенокардии — наблюдалась у 75% пациентов, получавших плацебо или гепарин, и у 42% пациентов из обеих групп, принимавших нитроглицерин.

Существуют убедительные экспериментальные и клинические доказательства того, что внутривенные инфузии нитроглицерина приводят к уменьшению зоны инфаркта миокарда и улучшают региональную функцию сердечной мышцы [7, 8]. Предполагают, что нитроглицерин может предотвращать ремоделирование левого желудочка, наблюдающееся после обширных трансмуральных инфарктов [7]. Более того, многочисленные исследования, проведенные в «дотромболитическую эру» (см. таблицу 1), выявили достоверное снижение под влиянием внутривенного нитроглицерина частоты осложнений инфаркта миокарда и летальности как в течение первых 14 суток, так и в последующие 3—12 месяцев [7—9]. По данным метаанализа, проведенного на основании наблюдений за 2042 пациентами, смертность у больных, получавших внутривенные инфузии нитратов в острой стадии инфаркта миокарда, уменьшилась на 35% (95% ДИ, 28 — 49%; P<0,001) [9]. Причем нитроглицерин по этому показателю превосходил натрия нитропруссид (45% против 23%). </p>

Однако крупное клиническое исследование GISSI-3 не подтвердило способности нитроглицерина при его добавлении к стандартной терапии, включающей тромболитические средства, оказывать существенное влияние на показатель смертности у больных инфарктом миокарда [15]. В данном исследовании, включавшем 19 394 больных, в первые сутки проводилась 24-часовая инфузия нитроглицерина, а в последующие шесть недель применяли пластырь с нитроглицерином (10 мг/сут). Через шесть недель наблюдалась тенденция к снижению летальности в основной группе (6,52%) по сравнению с контрольной (6,92%), однако разница была статически недостоверной. Результаты этого исследования могут быть признаны спорными, так как около 50% больных в контрольной группе также получали нитраты в первые два дня после инфаркта.

Еще одно большое клиническое исследование (58 050 пациентов) ISIS-4 не показало снижения смертности под влиянием другого нитрата — перорального изосорбида мононитрата [16]. Однако для этой работы характерны те же методологические недостатки, как и для GISSI-3.

В настоящее время большинство экспертов считают нецелесообразным рутинное применение нитратов в остром периоде инфаркта миокарда. Вместе с тем, они сходятся во мнении, что внутривенная инфузия нитроглицерина в первые 24—48 ч, безусловно, показана пациентам с сохраняющейся ишемией миокарда, левожелудочковой недостаточностью и артериальной гипертензией. Больным с сердечной недостаточностью и обширным трансмуральным инфарктом миокарда можно продолжать пероральное или местное введение нитратов, однако на ранней стадии в целях безопасности рекомендуется вводить нитроглицерин внутривенно. Отсутствие противопоказаний для внутривенного введения нитроглицерина позволяет применять его не только в условиях стационара, но и на догоспитальном этапе — в машине «скорой помощи».

Большая безопасность инъекционной формы нитроглицерина по сравнению с другими нитратами в ургентных ситуациях обусловлена особенностями его фармакокинетики: быстрое (в течение 2-3 мин) начало действия, короткий период полувыведения (1—4 мин), что позволяет оперативно прекращать действие препарата в случае развития нежелательных реакций, возможность управления силой эффекта путем титрации дозы и изменения скорости введения. В некоторых странах, например США, нитроглицерин является единственным нитратом, одобренным для внутривенного введения.

Влияние нитроглицерина на гемодинамику (снижение капиллярного давления заклинивания в легких, систолического АД, увеличение ударного объема, уменьшение нагрузки на сердце) определяет его особенно благоприятное воздействие на пациентов с нарушением функции левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. Напротив, у пациентов с инфарктом правого желудочка, гиповолиемией или гипотонией риск от применения нитратов превышает потенциальную пользу [17].

В недавно завершившемся исследовании было показан положительный эффект сочетанного внутривенного введения нитроглицерина и верапамила до тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда с подъемом ST [18]. Данная комбинация, назначаемая сразу после госпитализации, привела к восстановлению перфузии миокарда и улучшению клинического состояния и показателей ЭКГ у 36 из 101 пациента, участвовавшего в исследовании. Исследователи считают, что благоприятный эффект данной комбинации обусловлен устранением коронарного вазоспазма, уменьшением агрегации тромбоцитов и улучшением коллатерального кровотока, в связи с чем ее принято считать перспективным дополнительным методом терапии инфаркта миокарда с подъемом ST.

Внутривенный нитроглицерин рассматривают в качестве препарата выбора для снижения постнагрузки у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и отеком легких. В отличие от натрия нитропруссида, он не вызывает феномена «обкрадывания», и его прием сопряжен со значительно меньшим риском развития метгемоглобинемии. Благоприятное влияние препарата на гемодинамические параметры показано при застойной сердечной недостаточности у детей с врожденным сердечным дефектом — сбросом крови «слева направо» [19].

Внутривенный нитроглицерин с успехом применяется для купирования гипертонических кризов, прежде всего у больных с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, левожелудочковой недостаточностью и пациентов, перенесших коронарное шунтирование.

Внутривенные инфузии нитроглицерина широко используют в интра- и постоперационном периодах при различных видах хирургических вмешательств. Препарат улучшает гемодинамические показатели, предотвращает ишемию миокарда и позволяет эффективно контролировать АД. У пациентов с острой гипертензией во время операции на коронарных артериях инфузия нитроглицерина приводила к снижению систолического и диастолического АД и уменьшению депрессии сегмента ST на ЭКГ [20]. Внутривенное введение нитроглицерина в дозе 100 мкг/мин через 12 ч после элективного коронарного стентирования, по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, вызывало снижение частоты развития небольших некротических изменений в миокарде, обусловленных микроэмболией, коронарным вазоспазмом или нарушениями микроциркуляции. У больных, страдающих стенокардией, нитроглицерин в дозах 90—100 мкг/мин достоверно уменьшал частоту эпизодов ишемии миокарда во время ларингоскопии, интубации и в интраоперационном периоде [21, 22].

Быстротой и непродолжительностью эффекта нитроглицерина обусловлены его преимущества перед натрия нитропруссидом при операциях кесарева сечения [23]. Внутривенный нитроглицерин позволяет эффективно контролировать АД у беременных женщин во время ларингоскопии и эндотрахеальной интубации, не оказывает отрицательного влияния на дыхание и АД плода [23].

Релаксирующее влияние инъекционного нитроглицерина на внесосудистую гладкую мускулатуру позволяет использовать его и в других областях медицины, например у больных с портальной гипертензией в сочетании с вазопрессином или прокинетиками [24, 25]. В настоящее время изучается его эффективность при применении в качестве токолитического средства [26].

Переносимость, частота и тяжесть побочных эффектов внутривенного нитроглицерина в значительной степени зависят от правильности его применения. При введении препарата следует проводить тщательный мониторинг АД и ЧСС. Начальная скорость введения должна составлять 5—10 мкг/мин. В последующем под контролем АД скорость введения можно увеличивать каждые 5—10 мин на 5—10 мкг/мин до получения желаемого гемодинамического или клинического эффекта. При этом систолическое АД не следует снижать более чем на 10% от исходного уровня у пациентов с нормотензией и более чем на 30% у пациентов с гипертензией. ЧСС не должна увеличиваться более чем на 10 уд/мин. Минимальный допустимый уровень систолического АД — 90 мм рт. ст., максимальная ЧСС — 110 уд/мин. Показатели систолического давления ниже 90 мм рт. ст. или среднего давления ниже 80 мм рт. ст. недопустимы в связи с высоким риском усугубления коронарной недостаточности и ухудшением перфузии головного мозга. В этом случае инфузию нитроглицирина следует приостановить.

Оптимальная и максимальная дозы препарата не установлены. У большинства пациентов адекватный терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз от 50 до 200 мкг/мин. Больные с нижним инфарктом особенно чувствительны к низким дозам нитроглицерина. Кроме того, нижний инфаркт часто сочетается с инфарктом правого желудочка, что сопряжено с высоким риском развития тяжелой гипотензии [17], в связи с чем при титрации доз этим пациентам необходима особая осторожность.

Продолжительность инфузии при обширном инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, персистирующей ишемии обычно составляет 24—48 ч. При длительности инфузии более 48 ч возможно развитие толерантности, однако часто ее можно преодолеть путем повышения дозы или скорости введения. Чувствительность восстанавливается через 10—14 ч после прекращения инфузии.

В случае отсутствия терапевтического эффекта при скорости введения 200 мкг/мл нитроглицерин рекомендуют отменить или заменить другим вазодилататором [10]. Препарат также следует отменить при возникновении брадикардии и гипотензии. Экстренные меры помощи в этой ситуации: следует приподнять нижние конечности пациента, быстро ввести жидкость и атропин. При развитии рефлекторной тахикардии (более 100 уд/мин) можно уменьшить дозу нитроглицерина или назначить лекарственные средства, замедляющие ЧСС.

Препарат противопоказан больным с систолическом АД ниже 90 мм рт. ст. (среднем АД ниже 60 мм рт. ст.) и ЧСС менее 50 уд/мин, гиповолиемией, констриктивным перикардитом или тампонадой перикарда, тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, повышенным внутричерепным давлением. Его не рекомендуется также применять у больных с тахикардией. В связи с риском коллапса осторожность следует соблюдать при назначении внутривенного нитроглицерина больным с аортальным стенозом и сниженным выбросом левого желудочка.

При правильном использовании серьезные побочные эффекты применения инъекционного нитроглицерина развиваются редко. К их числу относится метгемоглобинемия, являющаяся следствием взаимодействия иона нитрита и гемоглобина и приводящая к нарушению переноса кислорода гемоглобином. Это осложнение чаще наблюдается у детей. В редких случаях может возникать интоксикация, обусловленная наличием в коммерческих препаратах нитроглицерина для внутривенного введения этилового спирта (до 5%). Наиболее распространенными побочными эффектами являются головная боль, гиперемия верхних отделов тела и головокружение.

Следует помнить о клинически значимом взаимодействии внутривенного нитроглицерина с гепарином, что влечет за собой угнетение антикоагулянтного эффекта последнего и необходимость повышения его дозы [27]. В этом случае после прекращения инфузии нитроглицерина возможно развитие кровотечения. Раствор нитроглицерина нельзя смешивать ни с какими другими лекарственными средствами. При его введении следует избегать пластиковых инфузионных систем, содержащих поливинилхлорид, который активно абсорбирует нитроглицерин и может приводить к значительным потерям препарата и дозозависимому снижению его гемодинамической активности [28].

Таким образом, нитроглицерин для внутривенного введения является высокоэффективным и достаточно безопасным лекарственным средством во многих ургентных ситуациях.

На российском фармацевтическом рынке можно найти несколько зарубежных препаратов нитроглицерина для внутривенного введения зарубежного производства. К сожалению, их широкое применение ограничено из-за высоких цен. Однако в ближайшее время на российском фармацевтическом рынке должен появиться отечественный препарат «Раствор нитроглицерина 0,1% для инъекций №10». В начале 2003 г. препарат прошел апробацию в отделениях неотложной кардиологии и кардиоренимации ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова, ГКБ №7, ГКБ №13, ГКБ №15, ГКБ №23, ГКБ №59, Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. На основании отзывов специалистов-кардиологов главный кардиолог Департамента здравоохранения Москвы проф. Д. Г. Иоселиани сделал следующее заключение:

• препарат эффективен при лечении больных с острой коронарной патологией, хронической сердечной недостаточностью;
• препарат апирогенен;
• препарат не вызывает аллергических реакций;
• препарат сравним по действию с импортными аналогами (изокет, нитромак, нитрополь, перлинганит);
• препарат выпускается в удобной дозировке.

Отечественный препарат «Раствор нитроглицерина 0,1% для инъекций №10» был рекомендован для применения в отделениях кардиологии, отделениях кардиореанимации и интенсивной терапии лечебно-профилактических учреждений г. Москвы, а также специализированных профильных учреждениях кардиологической направленности.

К достоинствам отечественного препарата, наряду со значительно более низкой ценой по сравнению с зарубежными аналогами, относится и большая безопасность, обусловленная отсутствием в его составе спирта (препарат представляет собой водный, а не спиртовой раствор) и пониженным содержанием глюкозы.

Литература

1. Page A, et al. The value of intravenous trinitrin in unstable angina. Arch Mal du Coeur, 1982; 75:325-31.
2. Kaplan K, Davison R, Parker M, et al. Intravenous nitroglycerin for the tre a t m e n t of angina at rest unresponsive to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983; 51:694-98.
3. Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, et al. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982;12:598-602.
4. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/incorporated/ index.htm.
5. Horowitz JD, Henry CA, Syrjanen ML, et al. Nitroglycerine/N-acetylcysteine in the management of unstable angina pectoris. Eur Heart J 1988;9 Suppl A:95-100.
6. Doucet S, Malekianpour M, Theroux P, et al. Randomized trial comparing intravenous nitroglycerin and heparin for treatment of unstable angina secondary to restenosis after coronary artery angioplasty. Circulation 2000;101: 955-61.
7. Bussmann WD, Passek D, Seidel W, Kaltenbach M. Reduction of CK and CK-MB indexes of infarct size by intravenous nitroglycerin. Circulation. 1981;63:615-22.
8. Jugdutt BI, Warnica JW. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion, and complications: effect of timing, dosage, and infarct location. Circulation 1988;78:906-19.
9. Yusuf S, Collins R, MacMahon S, et al. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomised trials. Lancet 1988;331:1088-92.
10. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: 1999 update: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Available at www.acc.org.
11. Derrida et al. Favourable effects of prolonged NG infusion in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J, 1978 96; 833-4.
12. Flaherty et al. A randomised prospective trial of intravenous NG in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1983;68: 576-88.
13. Jugdutt et al. Persistent reduction in left ventricular asynergy in patients with acute myocardial infarction of NG. Circulation 1983;68:1 264-73.
14. Lis et al. A preliminary double blinded study of intravenous NG in acute myocardial infarction. Intensive Care Med 1984;10:179-84.
15. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994;343: 1115-22.
16. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.
17. Kinch J.W., Ryan T.J. “Right ventricular infarct”. N. Engl. J. Med., 1994, 330, 1211-17.
18. Beltrame JF, Stewart S, Leslie S, et al. Resolution of ST-segment elevation following intravenous administration of nitroglycerin and verapamil. Am J Cardiol 2002 15;89:452-5.
19. Heping Z, et al. Effect of intravenous nitroglycerin on hemodynamics in infants and children with congestive heart failure Chin Med J 2000; 113:328-31.
20. Kaplan JA, Dunbar RW, Jones EL. Nitroglycerin infusion during coronary artery surgery. Anesthesiology 1976; 45:14-21.
21. Coriat P, Daloz M, Bousseau D, et al. Prevention of intraoperative myocardial ischemia during noncardiac surgery with intravenous nitroglycerin. Anesthesiology 1984;61: 193.
22. Fusciardi J, Godet G, Barnard JM, et al. Role of fentanyl and nitroglycerin in prevention of myocardial ischemic associated with laryngoscopy and tracheal intubation in patients undergoing operations of short duration. Anesth Analg 1986; 65:617-24.
23. Snyder SW, Wheeler AS, James FM III. The use of nitroglycerin to control severe hypertension of pregnancy during caesarian section. Anesthesiology 1979;51:563-4.
24. Saraya A, Sarin SK.Effects of intravenous nitroglycerin and metoclopramide on intravariceal pressure: a double-blind, randomized study. Am J Gastroenterol 1993;88:1850-3.
25. Westaby D, Gimson A, Hayes PC, Williams R. Haemodynamic response to intravenous vasopressin and nitroglycerin in portal hypertension. Gut 1988;29:372-7.
26. Morgan PJ, Kung R, Tarshis J. Nitroglycerin as a uterine relaxant: a systematic review. J Obstet Gynaecol Can 2002;24:403-9.
27. Gonzalez ER, Jones HD, Graham S, Elswick RK. Assessment of the drug interaction between intravenous nitroglycerin and heparin. Ann Pharmacother 1992;26:1512-4.
28. Mutch WA, Culligan JD, Cote DD, Thomson IR.Hemodynamic effects of intravenous nitroglycerin: importance of the delivery system. Anesth Analg 1982;61:927-32.

Д. В. Привалов ГКБ №51, Москва

Источник: www.lvrach.ru